Καρδιο-ογκολογία. Η επίδραση της θεραπείας του καρκίνου στην καρδιά

Καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακές διαταραχές λόγω χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας (καρδιο-ογκολογία)

Ορισμένες θεραπείες του καρκίνου μπορούν να προκαλέσουν καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται νωρίς και μπορεί να είναι αναστρέψιμες ή μη αναστρέψιμες, ή καρδιακές βλάβες ή / και προοδευτική καρδιακή αναδιαμόρφωση  που μπορεί να εκδηλωθεί χρόνια αργότερα. Ένα ενδιαφέρον δεδομένο για την επίδραση κάποιων αντικαρκινικών θεραπειών στην καρδιά είναι το αποτέλεσμα μελέτης που δείχνει ότι οι επιζώντες παιδιατρικού καρκίνου οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με ανθρακυκλίνες ή / και ακτινοθεραπεία μεσοθωρακίου έχουν αυξημένο κίνδυνο στη διάρκεια της ζωής τους για καρδιακή ανεπάρκεια (15 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα συγκριτικά με αντιστοιχισμένη ομάδα έλεγχου).
Η επίδραση ορισμένων χημειοθεραπευτικών φαρμάκων είναι μια από τις πιθανές αιτίες της καρδιακής ανεπάρκειας ή της αριστερής κοιλιακής δυσλειτουργίας, που συχνά απαιτούν αξιολόγηση από έναν καρδιολόγο. 

Καρδιοτοξικότητα από τις ανθρακυκλίνες και τη μιτοξαντρόνη

Οι κύριες αιτίες της προκαλούμενης από χημειοθεραπεία μυοκαρδιοπάθειας είναι οι ανθρακυκλίνες, δαουνορουβικίνη (Daunoblastina) και δοξορουβικίνη (Adriblastina/ Caelyx / Myocet). Η χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη ή μιτοξαντρόνη (Novantrone) που είναι ένα χημικώς παρόμοιο αντινεοπλασματικό φάρμακο, που ουσιαστικά υπάγεται στην κατηγορία των ανθρακυκλινών, μπορεί να προκαλέσει μη αναστρέψιμη διατατική μυοκαρδιοπάθεια, που σχετίζεται με την αθροιστική δόση (συνολική ληφθείσα ποσότητα) του αντικαρκινικού φαρμάκου. 

Η βλάβη στα κύτταρα του μυοκαρδίου μπορεί να εμφανιστεί νωρίς μετά την έκθεση σε ανθρακυκλίνη (σύμφωνα με δεδομένα από ενδομυοκαρδιακές βιοψίες και μετρήσεις τροπονίνης Ι). Ωστόσο, σε κάποιες περιπτώσεις η κλινική εκδήλωση της καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί να μην καταστεί εμφανής μέχρι μήνες έως και χρόνια μετά την έκθεση στο αντινεοπλασματικό φάρμακο λόγω των καρδιακών εφεδρειών και της ενεργοποίησης αντισταθμιστικών μηχανισμών. Σαν μηχανισμός πρόκλησης της καρδιοτοξικότητας από τις ανθρακυκλίνες έχει ενοχοποιηθεί η αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου που προκαλούν οξείδωση των λιπιδίων των κυτταρικών μεμβρανών. Ωστόσο υπάρχουν ενδείξεις ότι συμμετέχουν και άλλοι μηχανισμοί.

Η πιθανότητα πρόκλησης συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας και καρδιακής ανεπάρκειας από τη θεραπεία με ανθρακυκλίνες  εξαρτάται από τη σωρευτική (συνολική) δόση του φαρμάκου: ο κίνδυνος  καρδιακής ανεπάρκειας μπορεί να φτάσει το 5% σε δόση 400 mg /m ² σωματικής επιφάνειας. Ωστόσο, ο κίνδυνος για καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να φτάσει περίπου το 45%  όταν η σωρευτική δόση του φαρμάκου είναι 700 mg /m ² .

Παρόλο που η καρδιοτοξικότητα των ανθρακυκλινών εξαρτάται συνήθως από τη δόση, υπάρχουν διαφορές στην ευαισθησία των ασθενών. Πολλοί ασθενείς ανέχονται τη θεραπεία με κανονική δόση ανθρακυκλίνης χωρίς μακροχρόνιες καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ σε μερικούς άλλους ασθενείς μπορεί να εμφανιστεί καρδιοτοξικότητα ακόμη και μετά την πρώτη δόση.
Οι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο μυοκαρδιοπάθειας περιλαμβάνουν την ηλικία > 65 ετών / επίσης και τη νεαρή ηλικία<18 ετών, το γυναικείο φύλο, προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο, ταυτόχρονη χρήση κυκλοφωσφαμίδης, προηγούμενη ακτινοθεραπεία στο θώρακα, νεφρική ανεπάρκεια.
Όλες οι ανθρακυκλίνες μπορούν να προκαλέσουν συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, αλλά υπάρχουν διαφορές στη συχνότητα αυτής της παρενέργειας μεταξύ διαφόρων ανθρακυκλίνων (κατά σειρά συχνότητας δοξορουβικίνη> ιδαρουβικίνη ή επιρουβικίνη> μιτοξαντρόνη> λιποσωμικές ανθρακυκλίνες). Οι λιποσωμικές ανθρακυκλίνες έχουν τα χαμηλότερα ποσοστά καρδιοτοξικότητας.
 Οι πρώτες καρδιακές παρενέργειες, όταν εμφανίζονται, είναι συνήθως αναστρέψιμες και αυτοπεριοριζόμενες και περιλαμβάνουν αρρυθμίες, διαταραχές επαναπόλωσης στο ΗΚΓ(διαταραχές στα κύματα ST-T), περικαρδίτιδα και λιγότερο συχνά μυοκαρδίτιδα. Ωστόσο, με υψηλότερη αθροιστική δόση, μπορεί να εμφανιστεί μη αναστρέψιμη διατατική μυοκαρδιοπάθεια. Γενικά έχει μεγάλη σημασία η έγκαιρη διαπίστωση της μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας από την επίδραση της χημειοθεραπείας και ιδιαίτερα των ανθρακυκλινών, επειδή η έγκαιρη έναρξη θεραπείας (β-αναστολείς, α-ΜΕΑ) σε αρκετές περιπτώσεις προλαμβάνει την επιδείνωση και βελτιώνει τη συστολική λειτουργία, ενώ είναι χρήσιμο να προτιμηθεί λιποσωμιακή ανθρακυκλίνη που επιφέρει μικρότερη καρδιοτοξικότητα.
Επειδή η χημειοθεραπεία με ανθρακυκλίνη μπορεί να προκαλέσει συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, πριν από την έναρξη αυτής της χημειοθεραπείας, σε όλους τους ασθενείς πρέπει να γίνεται αρχικός έλεγχος της καρδιακής λειτουργίας με ηχοκαρδιογραφία. Η χημειοθεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά εάν το κλάσμα εξώθησης (EF) είναι <30%, αλλά μπορεί να χορηγηθεί σε ασθενείς με κακοήθειες υψηλού κινδύνου και EF μεταξύ 30% και 50%. Εάν το κλάσμα εξώθησης (EF) είναι 50% ή μεγαλύτερο, ο κίνδυνος μυοκαρδιοπάθειας είναι χαμηλός. Ωστόσο, το EF θα πρέπει να αξιολογηθεί εκ νέου όταν συμπληρωθεί η αθροιστική δόση των 300 mg /m ² και 400 mg / m ² και στη συνέχεια μετά από κάθε επόμενη δόση. 
Οι ανθρακυκλίνες και η μιτοξαντρόνη μπορεί επίσης να προκαλέσουν οξεία τοξικότητα, που χαρακτηρίζεται από μεταβολές στο ΗΚΓ: Παράταση διαστήματος QT και μεταβολές μη-ειδικού τύπου των κυμάτων ST και T.

Χρησιμοποιούμενοι υπερηχογραφικοί δείκτες συστολικής δυσλειτουργίας στην καρδιο-ογκολογία

Ένδειξη καρδιοτοξικότητας υπάρχει εάν το κλάσμα εξώθησης EF μειωθεί από την αρχική τιμή κατά 10% ή περισσότερο σε επίπεδο κάτω του φυσιολογικού (ως κατώτερο φυσιολογικό σε αυτές τις περιπτώσεις θεωρείται  το 50%), ή εάν το EF λάβει τιμή< 50%, σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν φυσιολογικό  EF.  
Παρά το γεγονός ότι η κύρια παράμετρος που χρησιμοποιείται είναι το κλάσμα εξώθησης (EF), υπάρχει και μια πιο ευαίσθητη παράμετρος που ανιχνεύει πιο νωρίς τη συστολική δυσλειτουργία σε σύγκριση με το EF.  Αυτή είναι η συνολική επιμήκης παραμόρφωση (global longitudal strain-GLS), μια παράμετρος που σχετίζεται με τη συστολική μυοκαρδιακή παραμόρφωση, δηλαδή με τη συστολική βράχυνση του μυοκαρδίου κατά τον επιμήκη άξονα. Υπολογίζεται με την ηχοκαρδιογραφία ανίχνευσης ηχογενών κηλίδων (speckle tracking echocardiography). Μπορεί να δείξει τη μυοκαρδιακή συστολική δυσλειτουργία νωρίτερα από το EF. Η μείωση της απόλυτης τιμής του GLS κατά 15% της αρχικής του τιμής (τιμή αναφοράς πριν από τη χημειοθεραπεία) αποτελεί ένδειξη καρδιοτοξικότητας και μπορεί να προβλέψει την μετέπειτα μείωση του EF και την εξέλιξη σε καρδιακή ανεπάρκεια. Ωστόσο, η GLS έχει ορισμένους περιορισμούς: Εξαρτάται από την ποιότητα της εικόνας και επίσης από την τεχνολογία και το λογισμικό της χρησιμοποιούμενης συσκευής υπερηχοκαρδιογραφίας. Έτσι, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται με την ίδια συσκευή, καθώς διαφορετικές συσκευές μπορεί να έχουν διαφορές στην υπολογιζόμενη τιμή GLS.
Σε περιπτώσεις που υπάρχει υπερηχογραφική ένδειξη καρδιοτοξικότητας, υπό τη μορφή της ελάττωσης του EF ή του GLS,  χρειάζεται έναρξη θεραπείας με α-ΜΕΑ και β-αναστολέα, και συχνότερη παρακολούθηση του ασθενούς (ηχοκαρδιογράφημα μετά από κάθε δόση χημειοθεραπείας, πριν αποφασιστεί να θα χορηγηθεί η επόμενη δόση). Επιπλέον είναι απαραίτητητη η συνεκτίμηση του θέματος της καρδιοτοξικότητας από τον θεράποντα ογκολόγο, ώστε να ληφθούν αποφάσεις για ενδεχόμενη τροποποίηση της χημειοθεραπευτικής αγωγής. Ο ογκολόγος  είναι αρμόδιος να αποφασίσει αν υπάρχει δυνατότητα για μεταβολή στη χημειοθεραπεία με διακοπή του καρδιοτοξικού φαρμάκου, ενδεχομένως με αντικατάστασή του από άλλο χωρίς αυτή τη συγκεκριμένη τοξικότητα ή με μικρότερη καρδιοτοξικότητα ή αν θα γίνει μεταβολή στη δόση της χημειοθεραπείας. Η  απόφαση δεν είναι απλή. Χρειάζεται συνεργασία του ογκολόγου με τον καρδιολόγο και πρέπει να ληφθεί υπόψη και πόσο απαραίτητη είναι η συγκεκριμένη χημειοθεραπευτική αγωγή με βάση το είδος της κακοήθους νόσου, αλλά και η βαρύτητα της καρδιοτοξικότητας (εκτίμηση κόστους σε παρενέργειες και θεραπευτικής ωφέλειας, με  αυτούς τους δύο παράγοντες "στη ζυγαριά").

Βίντεο
 Γυναίκα 60 ετών υπό χημειοθεραπεία (με το χημειοθεραπευτικό σχήμα να περιλαμβάνει ανθρακυκλίνη ) που εμφάνισε δύσπνοια προσπαθείας και παροξυσμική νυκτερινή δύσπνοια. Απεικονίζονται υπερηχογραφικές τομές (παραστερνική κατά τον επιμήκη άξονα και κατά τον βραχύ άξονα στο ύψος των θηλοειδών μυών και κορυφαία τομή 4 και 2 κοιλοτήτων). Διαπιστώνεται σοβαρή διάχυτη ελάττωση της συσταλτικότητας διατεταμένης αριστερής κοιλίας. Η ασθενής εμφάνισε μερική βελτίωση με την χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής με εναλαπρίλη και καρβεδιλόλη και την αντικατάσταση της ανθρακυκλίνης στο χημειοθεραπευτικό σχήμα από λιποσωμική ανθρακυκλίνη, που έχει μικρότερη καρδιοτοξικότητα
(Για να δείτε το βίντεο σε μεγάλο μέγεθος μπορείτε αφότου το βίντεο αρχίσει να παίζει να κάνετε κλίκ στο σύμβολο [] που υπάρχει στην κάτω δεξιά γωνία του.

Αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας

Η συστολική δυσλειτουργία που προκαλείται από τις ανθρακυκλίνες (δαουνορουβικίνη, δοξορουβικίνη) ή τη μιτοξαντρόνη που επίσης ουσιαστικά ανήκει στην ίδια κατηγορία, εκτός από τη μεταβολή στη χημειοθεραπευτική αγωγή πρέπει να αντιμετωπίζεται με  χορήγηση α-ΜΕΑ ή ανταγωνιστών αγγειοτασίνης ΙΙ και βήτα-αναστολέων που έχουν αποδειχτεί από μελέτες αποτελεσματικοί στην καρδιακή ανεπάρκεια,-βλέπε κεφάλαιο καρδιακής ανεπάρκειας). Στην περίπτωση κλινικά έκδηλης καρδιακής ανεπάρκειας απαιτείται η πλήρης φαρμακευτική θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας (α-ΜΕΑ+β-αναστολέας+ ανταγωνιστής αλδοστερόνης+ διουρητικό αγκύλης+ αν χρειασθεί διγοξίνη). 

Άλλα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της κακοήθους νόσου (καρκίνος, λευχαιμία κ.λπ.) που μπορεί να προκαλέσουν καρδιοτοξικότητα είναι τα ακόλουθα:

Καρδιοτοξικότητα από τις φθοριοπυριμιδίνες 

Μεταξύ των  αντινεοπλασματικών φαρμάκων, η δεύτερη πιο συχνή αιτία καρδιοτοξικότητας (μετά τις ανθρακυκλίνες) είναι οι φθοριοπυριμιδίνες, όπως η φθοριο-ουρακίλη (5-Fluorouracil/ 5-FU) και η καπεσιταμπίνη( Xeloda, Capecitabin, Capibin, κ.α.) . Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική αντιμετώπιση συμπαγών κακοήθων όγκων κεφαλής-τραχήλου, του γαστρεντερικού σωλήνα, ή του μαστού. Μπορούν να προκαλέσουν στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου και η μυοκαρδιακή ισχαιμία συνήθως (αλλά όχι πάντα) αποδίδεται αιτιολογικά σε στεφανιαία αγγειοσύσπαση. Μπορούν επίσης να προκαλέσουν αρρυθμίες υπερκοιλιακές ή κοιλιακές. Η στηθάγχη είναι δυνατόν να εμφανίζεται σε σωματική προσπάθεια ή σε ηρεμία και συχνά συνοδεύεται από ΗΚΓφικές διαταραχές των τμημάτων ST. Η εμφάνιση ενδείξεων μυοκαρδιακής ισχαιμίας απαιτεί την άμεση διακοπή χορήγησης του χημειοθεραπευτικού και στη θεραπεία πρέπει να συμπεριλαμβάνονται επαρκείς δόσεις αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων, όπως τα νιτρώδη και οι ανταγωνιστές υποδοχέων ασβεστίου. Σπανιώτερα οι φθοριοπυριμιδίνες μπορούν να προκαλέσουν  μυοκαρδίτιδα που οδηγεί σε καρδιακή ανεπάρκεια, η οποία όμως συχνά είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου και την χορήγηση της συνήθους φαρμακευτικής θεραπείας για καρδιακή ανεπάρκεια από συστολική δυσλειτουργία. Γενικά σε περιπτώσεις εμφάνισης καρδιοτοξικότητας από φθοριοπυριμιδίνες (φθοριοουρακίλη, καπεσιταμπίνη) συνήθως απαιτείται οριστική αλλαγή της χημειοθεραπείας με χρήση διαφορετικού φαρμάκου.

Τραστουζουμάμπη

Η τραστουζουμάμπη [Trastuzumab (Herceptin)] είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται με τον υποδοχέα HER-2 (human epidermal growth factor receptor-2) τον οποίο αναστέλλει και χρησιμοποιείται στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Αυτό το αντινεοπλασματικό φάρμακο μπορεί να προκαλέσει αναστρέψιμη μυοκαρδιοπάθεια με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (EF), η οποία εμφανίζεται συχνότερα σαν ασυμπτωματική συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και λιγότερο συχνά σαν συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια. Παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιοτοξικότητας από την τραστουζουμάμπη είναι η ηλικία > 50 ετών και η ταυτόχρονη (κυρίως) ή η διαδοχική (λιγότερο) θεραπεία με ανθρακυκλίνη. Ο κίνδυνος καρδιακής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με trastuzumab ως συμπληρωματική θεραπεία είναι περίπου 5%, αλλά μπορεί να φτάσει το 25% όταν το φάρμακο χορηγείται σε συνδυασμό με ανθρακυκλίνες. Αντίθετα, η ταυτόχρονη θεραπεία με τραστουζουμάμπη και ακτινοθεραπεία δεν αυξάνει τον κίνδυνο της καρδιοτοξικότητας από την τραστουζουμάμπη.
Η καρδιακή λειτουργία πρέπει να ελέγχεται υπερηχογραφικώς πριν την έναρξη της θεραπείας, καθώς και στους 3, 6, 9, και 12 μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Αν το EF της αριστερής κοιλίας ελαττωθεί κατά 10 -15 ποσοστιαίες μονάδες από την αρχική τιμή σε επίπεδο χαμηλότερο από το κατώτερο φυσιολογικό, τότε η τραστουζουμάμπη διακόπτεται για 4 εβδομάδες. Μετά γίνεται επανέλεγχος του EF και αν παραμένει ελαττωμένο σε αυτά τα επίπεδα, τότε το χημειοθεραπευτικό φάρμακο διακόπτεται, ενώ αν υπάρχει βελτίωση του EF τότε μπορεί να αποφασιστεί η επανέναρξη της θεραπείας με τραστουζουμάμπη με συχνό καρδιολογικό έλεγχο. 

Κυκλοφωσφαμίδη

Η κυκλοφωσφαμίδη (Endoxan) προκαλεί καρδιοτοξικότητα σχετικά σπάνια. Σε υψηλές δόσεις, σαν αυτές που χρησιμοποιούνται σε μεταμόσχευση μυελού των οστών (140mg/kg) μπορεί να προκαλέσει οξεία μυοκαρδιοπάθεια (μια διατική μυοκαρδιοπάθεια παρόμοια με εκείνη που προκαλείται από τις ανθρακυκλίνες, με παρόμοια θεραπευτική αντιμετώπιση), ή αιμορραγική μυοκαρδίτιδα. Αυτό το τοξικό αποτέλεσμα δεν σχετίζεται με τη σωρευτική (αθροιστική) δόση. Σε τέτοιες περιπτώσεις η εκδήλωση καρδιακής ανεπάρκειας εμφανίζεται ταχέως, εντός λίγων ημερών.

Πακλιταξέλη-ταξάνες

Η πακλιταξέλη (Paxene Paclitaxel/ Paclitaxel/ Biotaxel/Pataxel) ανήκει στις ταξάνες και χρησιμοποείται σε περιπτώσεις καρκίνου μαστού, ωοθηκών, προχωρημένου μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα και σαρκώματος Kaposi (όγκος οφειλόμενος σε λοίμωξη από τον ιό του AIDS). Η πακλιταξέλη μπορεί να προκαλέσει βραδυκαρδία συνήθως ασυμπτωματική, αλλά οφείλουμε να γνωρίζουμε ότι σπανίως μπορεί να προκαλέσει κολποκοιλιακό αποκλεισμό. Συνεπώς οφείλει ο γιατρός να γνωρίζει την πιθανότητα επίδρασης αυτού του φαρμάκου στην καρδιακή αγωγιμότητα και ο ασθενής να ελέγχεται με ΗΚΓ. Επίσης η πακλιταξέλη όταν συνδυάζεται με  ανθρακυκλίνη ή τραστουζουμάμπη μπορεί να αυξήσει την πιθανότητα εμφάνισης συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας και μάλιστα έχει αναφερθεί η εμφάνιση αυτής της δυσλειτουργίας σε μικρότερη αθροιστική δόση ανθρακυκλίνης.

Αναστολείς VEGF (μονοκλωνικά αντισώματα και αναστολείς κινάσης τυροσίνης)

Οι αναστολείς VEGF (μονοκλωνικά αντισώματα και αναστολείς κινάσης τυροσίνης) αποτελούν μια άλλη κατηγορία φαρμάκων για τη θεραπεία κακοηθειών που μπορούν να προκαλέσουν παρενέργειες στην καρδιά. Οι αναστολείς VEGF (αυξητικόύ παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου) ασκούν την δράση τους αναστέλλοντας την αγγειογένεση που προκαλείται από την επίδραση του VEGF. Ο VEGF είναι ένας παράγοντας που παίζει σημαντικό ρόλο στο σχηματισμό νέων αγγείων (αγγειογένεση). Αυτά τα αγγεία θα αιματώσουν  τον όγκο και έτσι η αναστολή του VEGF είναι μια στρατηγική για  τον περιορισμό της ανάπτυξης του όγκου. Αυτά τα φάρμακα επιφέρουν αυτό το αποτέλεσμα (αναστολή του VEGF) μέσω διαφόρων μηχανισμών. Οι μικρομοριακοί (δηλαδή αποτελούν μικρά μόρια) αναστολείς κινάσης τυροσίνης (σουνιτινίμπη και σοραφενίμπη -sunitinib και sorafenib) είναι μη-εκλεκτικοί αναστολείς των υποδοχέων του VEGF. Αναστέλλουν επίσης έως και 50 διαφορετικές κινάσες επιπλέον του επιδιωκόμενου στόχου τους, προκαλώντας έτσι ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτά τα φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν υπέρταση, ισχαιμία, δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και καρδιακή ανεπάρκεια.

Η μπεβασιζουμάμπη (bevacizumab), ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει τον VEGF, έχει τον κίνδυνο πρόκλησης καρδιακής ανεπάρκειας. Μάλιστα συνδέεται με μια πενταπλάσια αύξηση του κινδύνου καρδιακής ανεπάρκειας.

Συνολική επισκόπηση και ταξινόμηση των τύπων καρδιοτοξικότητας από χημειοθεραπεία

Συνοψίζοντας, η χημειοθεραπεία μπορεί να προδιαθέσει για συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας ή κλινική καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, ισχαιμία του μυοκαρδίου, αρρυθμία, βαλβιδική καρδιακή νόσο και περικαρδιακή νόσο, με τις διαφορετικές κατηγορίες χημειοθεραπευτικών φαρμάκων να μπορούν να επιφέρουν διαφορετικές καρδιακές ανεπιθύμητες ενέργειες. 

Η κακοήθης νόσος και η χημειοθεραπεία έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής, η οποία είναι η συνηθέστερη αρρυθμία που σχετίζεται με τη θεραπεία του καρκίνου. 

Η παράταση του διαστήματος QT (ένας παράγοντας προδιάθεσης για πολύμορφη κοιλιακή ταχυκαρδία τύπου συστροφής των αιχμών- torsades de pointes) είναι επίσης μια ανεπιθύμητη ενέργεια που μπορεί να προκληθεί από διάφορους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, όπως η κυκλοφωσφαμίδη, οι ταξάνες, η θαλιδομίδη και οι αναστολείς τυροσινικής κινάσης. 

Υπέρταση μπορεί να προκληθεί από αναστολείς VEGF δηλ. του αυξητικόύ παράγοντα του αγγειακού ενδοθηλίου (bevacizumab, sorafenib και sunitinib). Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ) και οι μη διυδροπυριδινικοί αναστολείς των διαύλων ασβεστίου  έχουν δείξει ικανοποιητικά αποτελέσματα στη θεραπεία της υπέρτασης που προκαλείται από τους αναστολείς του VEGF.

 Συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας ή  καρδιακή ανεπάρκεια μπορεί να προκληθεί από τις ανθρακυκλίνες (δοξορουβικίνη, δαουνορουβικίνη, επιρουβικινη), μονοκλωνικά αντισώματα (τραστουζουμάμπη), αλκυλιούντες παράγοντες  (κυκλοφωσφαμίδη) και αναστολείς κινάσης τυροσίνης. 

Οι ανθρακυκλίνες προκαλούν καρδιοτοξικότητα τύπου Ι (που σημαίνει μόνιμη βλάβη του μυοκαρδίου λόγω της καταστροφής μυοκαρδιακών κυττάρων), ενώ η τραστουζουμάμπη προκαλεί συνήθως καρδιοτοξικότητα τύπου II (αναστρέψιμη δυσλειτουργία του μυοκαρδίου λόγω συσταλτικής δυσλειτουργίας των μυοκαρδιακών κυττάρων).

Κύριες στρατηγικές καρδιοπροστασίας επιγραμματικά

 Η καλύτερη στρατηγική για τη θεραπεία και πρόληψη της περαιτέρω επιδείνωσης της μυοκαρδιοπάθειας που προκαλείται από χημειοθεραπεία είναι η διακοπή καρδιοτοξικών φαρμάκων (όσο αυτό είναι δυνατό) ή η χρήση λιγότερο καρδιοτοξικών φαρμάκων. Αυτό πρέπει πάντα να εξισορροπείται με την ανάγκη αντιμετώπισης της κακοήθους νόσου. Μερικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (α-ΜΕΑ), αναστολείς των υποδοχέων αγγειοτασίνης ΙΙ ή β-αναστολείς  μπορεί να ασκήσει προστατευτική δράση ελαττώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης μυοκαρδιοπάθειας από χημειοθεραπεία. Ο β-αναστολέας καρβεδιλόλη μπορεί να ασκήσει το προστατευτικό αποτέλεσμα εν μέρει μέσω μίας ισχυρής αντιοξειδωτικής δράσης. στοχεύοντας έτσι έναν από τους μηχανισμούς της μυοκαρδιοπάθειας που προκαλείται από ανθρακυκλίνη. Μια συνδυασμένη προληπτική θεραπεία των ασθενών που λαμβάνουν εντατική χημειοθεραπεία για αιματολογικές κακοήθειες με α-ΜΕΑ (πχ εναλαπρίλη), συν ένα βήτα-αναστολέα (έχει δοκιμασθεί ιδιαίτερα η καρβεδιλόλη) μπορεί να μειώσει τις επιβλαβείς επιδράσεις της χημειοθεραπείας στο κλάσμα εξώθησης (όπως φαίνεται σε μια μικρή μελέτη  την  OVERCOME). Επιπλέον, η εκτεταμένη τεκμηρίωση ότι ο συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ  και ενός βήτα-αναστολέα μπορεί να μειώσει σημαντικά τη θνητότητα του γενικού πληθυσμού των ασθενών με συστολική καρδιακή ανεπάρκεια υποδηλώνει ότι αυτή η στρατηγική θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αλλά και να ελεγχθεί περαιτέρω και για τους ασθενείς με καρκίνο. Οι τρέχουσες οδηγίες αναφέρουν ότι η θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία πρέπει να ακολουθεί τις ίδιες αρχές που ισχύουν γενικά για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας από συστολική λειτουργία. 

Η τρέχουσα κύρια στρατηγική εφόσον εμφανιστεί καρδιακή ανεπάρκεια ή αξιόλογη επιδείνωση της συστολικής λειτορυργίας της αριστερής κοιλίας είναι η διακοπή της χημειοθεραπείας με καρδιοτοξικά φάρμακα, και ιδιαίτερα της περαιτέρω χορήγησης ανθρακυκλινών και να χορηγηθεί στον ασθενή η συνήθης θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας. Εξακολουθούν να υπάρχουν ανεπίλυτα ζητήματα, όπως το ερώτημα: "ποιος βαθμός καρδιακής δυσλειτουργίας ή καρδιακής ανεπάρκειας είναι αποδεκτός ως  το τίμημα που είναι κανείς διατεθειμένος να πληρώσει για τη θεραπεία μιας κακοήθους νόσου;" Σε τέτοιες περιπτώσεις απαιτείται η συνεργασία διαφορετικών ειδικοτήτων όπως του ογκολόγου ή αιματολόγου που προσπαθεί να αντιμετωπίσει όσο πιο δραστικά γίνεται την κακοήθη νόσο με τον καρδιολόγο που προσπαθεί να προστατεύσει τον ασθενή (στο βαθμό που αυτό είναι δυνατό) από τις παρενέργειες που ενδέχεται να προκαλέσουν κάποιες αντικαρκινικές θεραπείες στην καρδιά.

Βλάβες στην καρδιά από την ακτινοθεραπεία

Η ακτινοθεραπεία που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία όγκων μπορεί επίσης να προκαλέσει καρδιακή νόσο όταν περιλαμβάνει την περιοχή της καρδιάς. Η προσεκτικά σχεδιασμένη τοπική ακτινοβόληση μπορεί να περιορίσει τις μετέπειτα καρδιακές επιπτώσεις. Η ακτινοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει καρδιακή ανεπάρκεια λόγω: 
►καταστροφής (θανάτου) μυοκαρδιακών κυττάρων, 
►μακροαγγειακής και μικροαγγειακής βλάβης που μπορεί να οδηγήσει σε προοδευτική αρτηριοσκλήρωση και στεφανιαία νόσο με επακόλουθο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή 
►εμφάνιση μυοκαρδιακής ίνωσης.
 Αυτά μπορούν να οδηγήσουν σε διαστολική ή συστολική δυσλειτουργία, άλλοτε άλλης βαρύτητας. Επιπλέον, η ακτινοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει περικαρδιακή φλεγμονή με μετέπειτα περικαρδιακή πάχυνση, η οποία οδηγεί στην ανάπτυξη συμπιεστικής περικαρδίτιδας. Αποτέλεσμα της ακτινοθεραπείας σε κάποιες περιπτώσεις είναι η πρόκληση σημαντικής ενδοθηλιακής βλάβης των καρδιακών βαλβίδων, που οδηγεί στην εμφάνιση βαλβιδικής νόσου (βαλβιδικής ανεπάρκειας ή στένωσης).

ΕΠΙΣΤΡΟΦΗ ΣΤΟΝ ΠΙΝΑΚΑ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΤΟΥ ΒΙΒΛΙΟΥ
Σύνδεσμος:Βιβλίο Καρδιολογίας-Περιεχόμενα

2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines 

Bloom MW, Hamo CE, Cardinale D, et al. Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction and Heart Failure: Part 1: Definitions, Pathophysiology, Risk Factors, and Imaging. Circ Heart Fail. 2016;9(1):e002661. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002661
ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4709035/

Smiseth O, et al. Cardioprotection During Chemotherapy Need for Faster Transfer of Knowledge From Cardiology to Oncology and Role for a Cardio-Oncologist. Journal of the American College of Cardiology 2013;61: 2363-2364. 

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ http://www.onlinejacc.org/content/61/23/2363

Koutsoukis A, Ntalianis A, Repasos E, Kastritis E, Dimopoulos MA, Paraskevaidis I. Cardio-oncology: A Focus on Cardiotoxicity. Eur Cardiol. 2018;13(1):64-69. doi:10.15420/ecr.2017:17:2

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6159462/

Ewer SM. Guest Editorial: Is Cardio-Oncology Ready For Algorithms? European Cardiology Review 2018;13(1):62-63.

ΣΥΝΔΕΣΜΟΣ https://www.ecrjournal.com/articles/cardio-oncology-ready-algorithms